徐评议教授团队在实验中。(医院供图)

  帕金森病是全球第二大常见的神经退行性疾病,发病率仅次于阿尔茨海默病,严重影响老年人的运动功能和生活质量。但目前诊断仍以临床症状与体征为主,缺乏有效的早期诊断方法。

  近年来,采用敏感技术检测生物标志物进行早期诊断是帕金森病研究领域的热点。其中,α-突触 *** 白沉积物是帕金森病病理性诊断的技术发展方向。如何“捕捉”到早期潜在帕金森患者体内这一特异性蛋白沉积物?广州医科大学附属第一医院神经内科主任徐评议教授团队经过多年的努力,探索出一套基于微量皮肤或脑脊液的快速、灵敏的α-突触 *** 白超微检测技术,有望将帕金森病早诊向前推进一步。

  医学指导/广州医科大学附属第一医院神经内科主任徐评议教授、吴卓华主任医师

  文/广州日报全媒体记者翁淑贤 通讯员茹志娜、韩文青

  瓶颈:帕金森病诊断难度大

  半年前,50多岁的张女士(化名)出现手抖、动作不灵活,到底怎么回事?她辗转多家医院问诊,做了多次体检,并进行3.0T核磁共振扫描等,结果提示可能患帕金森病。目前,国内外对这种病的治疗仍停留在对症阶段,确诊后需终身服药,给张女士带来了巨大的心理压力。

  张女士生活条件不错,但长年在外打拼,应酬多,生活也不太规律,考虑到家族里没人患过帕金森病,手抖等症状会否另有原因?带着这些疑惑,她找到在帕金森病领域耕耘多年的广医一院神经内科主任徐评议教授,希望做进一步排查。

  “帕金森病是脑疾病,特别是中脑黑质部位的多巴胺能神经元凋亡,是这个疾病的重要特征。按以前教科书的说法,检测出脑组织存在α-突触 *** 白沉积物,就可以确诊。”徐评议坦言。

  “但患者脑中到底有没有这种特异蛋白沉积物,总不能把脑袋劈开来查吧?如果取脑脊液做检测则要做腰穿,病人接受程度不高。”徐评议说,PET-CT检查虽对典型帕金森症诊断率高达70%,但价格高昂,而且对30%~40%的不典型帕金森病的诊断准确性欠佳。

  探索:“卤水点豆腐” 创新检测手段

  难以及时确诊,就意味着难以有效治疗。张女士一度也面临着这样的困境:她患的到底是不是帕金森病?要不要接受试验性治疗?

  带着疑问,她找到徐教授团队,研究人员用特制的2.0毫米直径针刺取皮针,在她上臂肩关节以下7厘米处取微量皮肤样本,随后用他们探索出来的技术做了检测,3个小时后结果出来了,是阴性。

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  “她肯定不是帕金森病。”徐评议为何如此笃定?

  “我们自主研发的α-突触 *** 白超微检测技术能快速检测出受测者体内是否存在这种特异性蛋白沉积物。”徐评议介绍说,医学界发现有几十个帕金森致病基因可致人体免疫功能失调,进而影响帕金森致病蛋白的构象发生改变、引起慢性炎症反应,可使毛细血管的通透性发生改变,血液里的毒性蛋白因此有了“出逃”的通道,可“逃”至全身各个部位,沉积在骨骼、皮肤、内脏、大脑各处。其中,皮肤是最容易获取的,所以,多年来,该团队一直在探索如何从受测者身上取微量皮肤样本检测是否存在α-突触 *** 白沉积物。

  为了让可能潜在的“元凶”更彻底现形,需要在实验室进一步孵育。徐评议将这个过程比喻为“卤水点豆腐”: 患者皮肤组织的病理性α-突触 *** 白就像“卤水”,通过向“浆”(平衡液)中滴入极微量的“卤水”,然后加入一滴具有催化突触 *** 白单体聚集形成活性聚集体作用的“种子”PFFs,盖上盖子后将蛋白孵育反应温度提升至70℃;随后,利用荧光显微检测,在455纳米波长的激光下,3~12个小时就有结果了。如果通过荧光显微镜就能观察到乱成一团、像头发丝一样交错的图像,便能判断孵育后的产物中有α-突触 *** 白阳性纤维,以此来辅助帕金森病的病理学诊断。

  张女士检测的结果呈阴性,结合临床仔细检查和脑血管神经影像资料,徐评议认为她患的不是帕金森病,因为脑血管影像显示她中脑有血管灶,考虑是小血管堵塞。随后,通过用通血管药物治疗,张女士手抖、动作不灵活的症状消失了。她很庆幸:如果没坚持进一步排查便按帕金森病治疗,可能要长期“吃错药”。

  突破:简便快速灵敏 向临床应用推进

  近些年来,采用敏感技术检测生物标志物进行早期诊断一直是帕金森病研究领域的热点。

  据徐评议教授介绍,国际上也有2个大学的研究者用RT-QuiC技术“捕捉”到帕金森患者皮肤中存在的微量α-突触 *** 白沉积物,但操作流程复杂,需要37℃或42℃间歇震荡循环模式,不能清除其它杂质蛋白的干扰,导致检测结果的特异性和稳定性存在一定问题,且持续3-7天才能出结果,检测时间过长、费用过高,难以进入临床实际应用。

  “α-突触 *** 白很毒,100°C的开水烫不死它,到121°C才开始灭活,这给了我们启发:想让它‘现形’,必须是在特异性的高温下进行。”于是,徐评议团队中的毛珩旭博士后、陈祥、卢林和郭文苑博士后通过反复试验,改良配方,探索出在70℃高温条件下连续静态的孵育模式,可有效清除杂质蛋白,提高了检测结果的特异性,并将检测过程缩短到3~12小时。运用这套自主研发的办法,该团队检测了128份不同病程的帕金森患者针刺微量皮肤和40例患者尸解脑片,结果a-突触 *** 白聚集体阳性率达到95%。

  “除了准确性高,我们发明的这种技术灵敏度也很高,可将致病蛋白扩增放大1000万倍。更重要的是可以做到像傻瓜照相机一样简单易用,半天就能出结果。而且,孵育采用的平衡液和‘种子’都是我们自己研制的,整个检测成本比PET-CT和国外同类技术都要便宜太多了。”徐评议对将这一技术推向临床,实现帕金森病的早期快速诊断充满信心。

  展望:推动帕金森病诊断前移

  “提起帕金森病,很多人便会想到手抖,震颤,在很多医生看来,一般而言,患者出现明显的运动症状后才确诊,但在病理上可能已到中晚期了。”广医一院神经内科主任医师吴卓华解释说,出现明显症状的患者,有可能十几二十年前就已经埋下了“病根”。如果能在帕金森患者症状前期就及时发现“蛛丝马迹”,并把治疗和康复前移,就能对多巴胺神经元进行及时保护,以缓解疾病的进展。

  “但早期诊断目前还很困难,特别是不典型或者发病隐匿的帕金森及相关疾病患者更难上加难。”吴卓华说,有些病人没有明显症状,或是症状不典型,只有便秘、睡眠障碍、忧郁焦虑或是胃肠道症状;有些病人只是动作僵硬、平衡失调、容易跌倒,并不是常见的手抖。到底是不是帕金森病?神经内科医生很难做出准确判断。

  “我们发现,使用α-突触 *** 白静态孵育超微检测技术,结合临床和神经影像资料,诊断准确率大为提高。”吴卓华说。下一步,该团队将考虑对潜在风险人群进行筛查,推动帕金森病诊断和干预前移。

  “即使确诊了帕金森病,也不用灰心。临床上还是有不少治疗手段的。”吴卓华介绍,除了及早规范用药干预,通过步态训练、平衡训练、语言发音训练和音乐疗法,以及做帕金森康复操、五禽戏、八段锦等多种手段可促进帕金森病患者的早期康复,还可接受颅磁电 *** 及四肢连带机器人训练等。而对于中晚期的帕金森患者,在药物治疗的同时,近期该团队还研究出“血液净化疗法”,希望帮助患者有效清除体内毒性蛋白等不利物质,提高治疗效果。

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